Thèse de la Caractérisation Fonctionnelle à la Classification de Variants Pathogènes du Facteur d'Épissage Sf3b1 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bretagne Occidentale École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies Direction de la thèse : Delphine BERNARD Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
L'épissage est un mécanisme essentiel de maturation des ARN messagers dans lequel SF3B1 joue un rôle central. Le gène SF3B1 est fréquemment muté dans plusieurs cancers, en particulier dans les néoplasies hématologiques et certains cancers solides (pancréas, mélanome, poumon, sein). Il s'agit de mutations somatiques (faux-sens) conduisant à des substitutions d'acides aminés situés dans un domaine très conservé de la protéine . Ces mutations modifient la fonction d'épissage de SF3B1, entrainant la production de multiples transcrits aberrants, avec des répercutions sur de nombreuses voies cellulaires. Tout récemment, nous avons établi que de nouveaux variants de SF3B1 , distincts de ceux retrouvés dans le cancer, seraient associés à des troubles du neurodéveloppement (TND)(Nature Communications 2026). Ce projet de thèse vise à mieux comprendre les conséquences fonctionnelles de ces nouveaux variants du gène SF3B1 , comparativement aux variants somatiques (cancer) . Nous avons constitué une cohorte internationale de 30 patients atteints de TND et présentant des variations de novo du gène SF3B1 (17 variants faux sens dont 3 récurrents, et 10 prédits « perte de fonction »), qui nous permettra de collecter des échantillons sanguins et d'établir une éventuelle signature d'épissage. En parallèle, nous étudierons l'impact des variants sur l'épissage (RNAseq) et sur les interactions avec les partenaires protéiques connus de SF3B1 dans des modèles cellulaires exprimant différents variants faux-sens de SF3B1 (somatiques et constitutionnels), déjà en place au laboratoire. Nous chercherons à classifier les variants de SF3B1 sur la base de phénotypes moléculaires (profil d'altération de l'épissage, perte d'interactions avec des partenaires) de façon à établir des corrélations entre les variants, les anomalies moléculaires identifiées et les caractéristiques cliniques associées. Cette étude devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires en jeu dans le contexte des TND causés par des variants de SF3B1 , mais également dans le cancer, tout en consolidant et développant de nouvelles collaborations. Outre les répercussions en recherche fondamentale sur la biologie de l'épissage des ARN, ces travaux auront un impact pour les patients en termes de diagnostic et de conseil génétique.
Le projet de thèse s'inscrit dans la thématique de recherche développée depuis plusieurs années par la porteuse de projet (D. Bernard) au sein de l'équipe ASTRE de l'UMR 1078 GGB. Le projet bénéficiera de l'expertise de Kevin Uguen (MCU-PH) sur la génétique des Troubles du neurodéveloppement (service de Génétique Médicale), et plus largement de l'équipe ASTRE, dirigée par Pr Blondel, sur la thématique de l'épissage des ARN. Au niveau régional, ce travail s'inscrit dans une collaboration avec nos collègues nantais (Service de Génétique Médicale du CHRU de Nantes), qui ont réalisé des travaux importants dans le domaine des pathologies neuro-développementales rares. Les analyses bio-informatiques seront réalisées par nos collaborateurs canadiens (A. Droit). Ce projet est soutenu par l'Agence de la Biomédecine, la Ligue contre le cancer, et la fondation Maladie Rares AnDDI-Rares. L'avènement des analyses de séquençage haut débit a permis une augmentation significative du rendement diagnostique et la découverte de nouveaux gènes, pour lesquels une caractérisation fonctionnelle est très souvent nécessaire. Cette étude aura certainement un impact pour les patients inclus en terme de diagnostic et de conseil génétique, permettant d'impliquer la variation retrouvée dans le phénotype des patients et ainsi sortir de l'impasse diagnostique. Un impact sur la communauté scientifique est également attendu, en particulier pour les acteurs impliqués dans le diagnostic pangénomique (séquençage d'exome et de génome), et plus largement dans le domaine, très actif, de recherche internationale sur l'implication de mutations de SF3B1 , et autres gènes d'épissage, dans le cancer.