Thèse Approche Multi-Omique pour Lever les Impasses Diagnostiques de la Surdité Génétique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bretagne Occidentale École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies Direction de la thèse : Stephanie MOISAN Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 La perte auditive d'origine génétique présente une hétérogénéité moléculaire considérable. Malgré l'utilisation des panels de gènes et du séquençage de l'exome, 30 à 50 % des patients demeurent sans diagnostic moléculaire complet , en grande partie en raison de variants structurels (SV) et de délétions affectant l'organisation de la chromatine et les éléments cis -régulateurs (CREs) du génome, qui échappent aux méthodes de séquençage conventionnelles. L'organisation tridimensionnelle du génome et les interactions régulatrices à longue distance jouent un rôle essentiel dans l'expression des gènes. La perturbation des domaines d'association topologique (TADs) ou des interactions enhancer-promoteur peut conduire à des phénotypes pathologiques, même en l'absence de variations codantes. Toutefois, ces mécanismes restent largement sous-explorés en raison de l'inaccessibilité des tissus de l'oreille interne et de l'absence de modèles cellulaires pertinents.
Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients, différenciées en progéniteurs de l'oreille interne ou en organoïdes auditifs, constituent un modèle inédit pour l'étude fonctionnelle des variants régulateurs et structurels dans un contexte physiopathologique. Combinées à des technologies génomiques innovantes, telles que la cartographie optique du génome (COG) et l'analyse de la conformation de la chromatine par Hi-C , ces approches ouvrent de nouvelles perspectives translationnelles en génétique de l'audition.
Nous émettons l'hypothèse que des délétions et des variants structurels altèrent les architectures régulatrices contrôlant l'expression des gènes auditifs clés. Leur identification et caractérisation fonctionnelle via une approche multi-omique intégrée et des modèles iPSC, permettront d'améliorer l'interprétation diagnostique et la classification des variants. Nous recruterons des patients présentant une perte auditive génétique syndromique ou non syndromique pour lesquels les analyses génétiques de routine ont révélé des génotypes incomplets , ou phénotypes extrêmes , notamment dans des gènes fréquemment impliqués dans l'audition ( GJB2/GJB6, SLC26A4, OTOF, TECTA, MYO7A ). Une priorité sera accordée aux individus porteurs d'un seul variant hétérozygote, de délétions non caractérisées ou présentant des modes de transmission atypiques. En combinant la COG, des modèles otiques dérivés d'iPSC, des analyses d'ATAC-seq et de Hi-C, du RNA-seq, et des perturbations ciblées par CRISPR, ce projet vise à établir une nouvelle stratégie diagnostique dans la perte auditive , à identifier de nouveaux mécanismes régulateurs, et à renforcer l'excellence française en recherche translationnelle sur l'audition. Le projet s'inscrit dans un environnement scientifique et technique particulièrement favorable, à l'interface entre l'équipe de recherche Inserm UMR 1078, au sein de laquelle je dirige le groupe CRED ( Cis-Regulatory Elements & Diseases ), et le laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Brest, laboratoire de référence dans le Grand Ouest pour le diagnostic moléculaire des surdités génétiques, auquel je suis affiliée. Cette organisation garantit un accès direct à un large éventail d'infrastructures et de plateformes technologiques nécessaires à la réalisation du projet, notamment la plateforme de génétique et d'épigénétique EpiGen (séquenceurs Illumina et Bionano, microscopes ; https://www.univ-brest.fr/fr/page/epigen-plateforme-de-genetique-et-depigenetique ). Nous bénéficions également du soutien financier de l'Association Gaétan Saleün, qui accompagne l'ensemble de nos projets depuis leur lancement. Notre groupe collabore depuis de nombreuses années avec le Pr Marianowski, PU-PH de classe exceptionnelle, membre de l' American Association of Neurotology et de l' American Association of Pediatric Otolaryngology . Coordonnateur interrégional de l'enseignement du DES d'ORL et chef du service d'ORL du CHU de Brest, il est également responsable de l'axe de recherche « audition » au sein de l'équipe EA 4685. L'activité clinique du service permet de solliciter un large vivier d'environ 25 000 patients par an pour participer à des protocoles de recherche clinique, après validation par le comité de protection des personnes (CPP). La perte auditive d'origine génétique présente une forte hétérogénéité et un diagnostic moléculaire complet est impossible pour 30 à 50 % des patients, malgré les techniques de séquençage actuelles. Une grande partie de ces impasses diagnostiques pourrait s'expliquer par des variants structurels et des altérations d'éléments régulateurs du génome perturbant l'organisation tridimensionnelle de la chromatine et la régulation de l'expression des gènes auditifs. L'un des principaux enjeux de ce projet est donc d'identifier ces variants génomiques complexes et de comprendre leur impact fonctionnel, encore largement méconnu dans le domaine de la génétique de l'audition. En combinant des technologies de génomique structurale et des approches multi-omiques à des modèles cellulaires dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), ce projet vise à explorer les mécanismes régulateurs impliqués dans la perte auditive. À terme, ces travaux devraient améliorer le rendement diagnostique en génétique de la surdité, affiner l'interprétation des variants et ouvrir de nouvelles perspectives pour la recherche translationnelle et la médecine de précision dans le domaine des troubles auditifs.