Thèse Sting - Stim1 dans la Physiopathologie du Lupus H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bretagne Occidentale École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : LYMPHOCYTES B ET AUTOIMMUNITE Direction de la thèse : Olivier MIGNEN ORCID 0000-0001-7913-6119 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
STIM1 est une protéine clef de la signalisation calcique principalement localisée à la membrane du reticulum endoplasmique (RE). Elle régule des influx de Ca2+ dit SOCE (pour store operated calcium entry). De très nombreux travaux ont démontré le rôle majeur de la protéine STIM1 dans la régulation de l'inflammation et dans l'auto-immunité en régulant notamment l'activité et la différentiation de cellules immunitaire telles que les lymphocytes B (LB) et les macrophages. La protéine STING quand a elle joue un rôle crucial dans les réponses immunitaires impliquant la voie de l'interféron de type I et la mort cellulaire régulée en traduisant la détection de l'ADN cytosolique en une réponse inflammatoire. Des travaux très récents démontrent le rôle de STIM1 dans l'activation de STING. Ces études font le lien entre l'interaction physique entre STIM1 et STING, l'activation des voies canoniques et non canoniques de STING, la signalisation calcique et la voie de l'interféron. Les voies STING et STIM1 interagissent et sont donc toutes les deux impliqués dans maladies auto-immunes telles que le SLE. De plus la modulation de ces voies et de l'interaction STING/STIM1 a démontré son efficacité dans des modèles murins de SLE. Au regard des données obtenues dans les modèles murins, STING et STIM1 pourraient participer à la pathogenèse du SLE en régulant la différenciation, l'activation et la survie des LB et des macrophages. Cependant les recherches sur les LB restent fragmentaires et les données sur les LB humains quasi inexistantes. Il est essentiel de mieux comprendre la régulation de STING et STIM1 et de leur activité dans les LB d'un point de vue fondamental et pour ainsi pouvoir développer et utiliser efficacement des modulateurs de ces protéines STING. Les objectifs de cette thèse sont de mieux comprendre d'une part l'interaction des protéines STIM1 et STING et son rôle dans les lymphocytes B et les macrophages et d'autre part de caractériser l'implications de ces protéines dans l'activation et la polarisation/différentiation de ces cellules dans le contexte du LES. Cette thèse visera aussi à caractériser les effets de modulateurs de l'interaction STIM1/STING que nous développons en collaboration avec un laboratoire de chimie de Rennes pour le traitement de l'inflammation et de l'auto-immunité
Ce projet bénéficiera de tous les outils moléculaires et cellulaires déjà développées au sein du laboratoire pour nos projets sur la protéine STIM1 et STING. Ce projet s'inscrit dans les thématiques de notre unité et bénéficiera donc modèles cellulaires ex-vivo et des approches expérimentales (cytométrie, qPCR, WB, Mesure flux calciques, Imagerie cellulaire et tissulaire, culture cellulaire, etc...) nécessaires au projet. Ce projet bénéficiera du support technique et humain de la plateforme HYPERION de notre unité. Nous avons accès aux prélèvements sanguins nécessaires à l'étude de cohortes de patients souffrant de lupus et d'individus sains. Ce bénéficiera en outre des compétences des médecins et pharmaciens du CHU de Brest avec qui nous développons des projets sur le Lupus. La thèse se situe aussi dans le contexte de plusieurs collaborations académiques :les laboratoires de Heather L. Wilson et Endre Kiss-Toth à l'université de Sheffield (UK), le groupe de Pauline Soulas-Sprauel de l'unité Inserm 1109 (Unversité de Strasbourg) et le groupe de Valerie Lecureur-Rolland et Alain Lescoat de l' UMR S 1085 (IRSET Université de Rennes) . La collaboration que nous avons avec Jean Pierre Bazureau (ISCR UMR CNRS 6226 - Université de Rennes) permettra de fournir à ce projet les moyens techniques et les molécules nécessaires au projet pour les aspects concernant les modulateurs des voies STING/STIM1. Un post-doctorant sera recruté sur le projet au début de la thèse a Rennes. Ce dernier interagira avec le doctorant. La thèse prenant toute sa place dans nos projets de valorisation, elle bénéficiera des ressources financières obtenues et demandées pour ces projets (collaborations avec la société KALSIOM, demande ANR en cours phase II, fonds de prématuration). Elle utilisera aussi les ressources propres financières propres de l'unité. L'hypothèse principale que nous émettons dans ce projet est que l'interaction entre les voies de signalisation régulée d'une part par la protéine STIM1 et d'autre part par la protéine STING sont impliquées dans la pathophysiologie du Lupus. La signalisation calcique régulée par la protéine STIM1 et l'activation des voies de signalisation dépendante de STING ont été démontrés comme impliquées dans les processus inflammatoires et l'auto-immunité. Cependant très peu de travaux se sont intéressés aux interconnexions entre ces voies et ce tout particulièrement dans les cellules immunitaires en contexte pathologique. Des travaux récents démontrant l'implication majeure de la protéine STIM1, indépendamment de son rôle dans l'activation des influx SOCE, dans le trafic cellulaire et l'activation de STING. L'enjeu majeur de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans les cellules immunitaires pour réguler cette interaction entre les voies STIM1/STING et comprendre leurs rôles sur l'activation, la survie et la différentiation de ces cellules. Étant donne le peu d'informations sur la régulation de ces deux voies dans les lymphocytes B et les macrophages humains et le fait que ces deux types cellulaires sont fortement impliqués dans le LES, nous focaliserons nos études sur ces cellules. Notre objectif est aussi de profiter ces travaux de thèse pour évaluer le mode d'action et les effets des petites molécules modulant l'interaction STIM1/STING que nous développons pour le traitement de maladies auto-immunes et inflammatoires. Depuis de nombreuses années, les travaux de recherche de notre groupe au sein du laboratoire LBAI visent à proposer de nouveaux outils thérapeutiques innovants ciblant la signalisation calcique et tout particulièrement les voies dépendantes de la protéine STIM1 pour le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Malgré des avancées récentes en termes de compréhension des mécanismes physiopathologiques et le développement de thérapies ciblées prometteuses nombre de ces pathologies nécessite encore de nouveaux traitements et c'est notamment le cas du lupus. Ces dernières années, la modulation pharmacologique par des petites molécules de la voie STING et de STIM1 s'est imposée comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement du SLE et de divers autres pathologies auto-immunes et inflammatoires aigues ou chroniques. En collaboration avec le laboratoire de chimie du Pr Bazureau (ICR - université de Rennes), nos travaux nous ont amené à identifier des molécules ciblant l'interaction STIM1/STING qui pourraient inhiber à la fois les processus dépendants des voies de signalisation canoniques et non canoniques de STING mais aussi celle de la voie SOCE. Un des enjeux de cette thèse est de mieux comprendre les effets de ces molécules, mais aussi de bloqueurs spécifiques des voies STING et SOCE, sur la signalisation et la différentiation des lymphocytes B et de macrophages. Ces travaux apporteront des connaissances fondamentales d'une part et permettront de mieux caractériser les effets des molécules que nous développons ce qui est nécessaire à leur développement. Le projet de thèse proposé s'inscrit dans nos activités d'innovation thérapeutique avec des enjeux socio-économiques importants.