Thèse Caractérisation du Potentiel Thérapeutique et du Mode d'Action de Nouveaux Composés Anti-Prions dans des Maladies de l'Agrégation Protéique Focus sur la Maladie de Parkinson et les Maladies H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bretagne Occidentale École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Laboratoire de traitement de l'information médicale Direction de la thèse : Cecile VOISSET ORCID 0000-0001-7505-1927 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Les maladies à prions, la maladie de Parkinson, la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) et les maladies à polyglycine telles que la maladie à inclusions intranucléaires neuronales (NIID) ou la myopathie oculo-pharyngo-distale (OPDM) partagent un mécanisme clé : l'agrégation pathologique de protéines. Dans la maladie de Parkinson, l'accumulation de l'-Synucléine déclenche un stress du réticulum endoplasmique, entraînant la dégénérescence des neurones dopaminergiques et des symptômes moteurs. Aucun traitement curatif n'existe, et les options thérapeutiques se limitent à une prise en charge symptomatique (L-dopa). Les maladies à polyglycine, génétiques et rares, sont causées par l'expansion de répétitions nucléotidiques, conduisant à l'accumulation de polypeptides riches en glycine et à des pathologies neuromusculaires et neurodégénératives sévères. Ces maladies sont invalidantes et sans traitement. Notre équipe a identifié des molécules réduisant l'agrégation pathologique de la protéine prion PrPSc, impliquée dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et de la protéine mutée PABPN1 associée à la DMOP. Ces composés protègent également les cellules soumises à un stress du réticulum endoplasmique, y compris les neurones dopaminergiques. Ce projet de thèse a pour objectifs d'explorer le potentiel thérapeutique et d'élucider le mode d'action de ces composés dans des modèles cellulaires et murins de la maladie de Parkinson et des maladies à polyglycine, afin de développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour ces pathologies actuellement incurables. Pour cela, nous utiliserons une approche intégrée combinant des modèles cellulaires et animaux pour évaluer l'impact des composés sur la survie cellulaire, l'agrégation protéique, la protéostasie, le stress du réticulum endoplasmique et les voies de dégradation. Nous exploiterons des modèles murins pour confirmer l'efficacité des composés in vivo et étudier leur impact sur la progression de la maladie. La force de ce projet repose sur la complémentarité des compétences de l'équipe, incluant des experts en prions, Parkinson, polyGly, DMOP et chimie médicinale. Pour atteindre ces objectifs, nous mettrons en oeuvre une approche intégrée combinant des modèles cellulaires et des modèles animaux. Nous utiliserons des lignes cellulaires humaines exprimant l'-Synucléine ou des protéines polyglycine pour évaluer l'impact des composés sur la survie cellulaire, l'agrégation protéique, la protéostasie, le stress du réticulum endoplasmique et les voies de dégradation (autophagie, protéasome), grâce à des techniques d'immunofluorescence, de Western blot et d'analyses fonctionnelles. Nous exploiterons également des modèles murins reproduisant les caractéristiques des maladies étudiées (souris transgéniques exprimant l'-Synucléine humaine ou des polyglycine déjà disponibles), afin de confirmer l'efficacité des composés in vivo et d'étudier leur impact sur la progression de la maladie (analyse du mouvement, immunohistologie). La force de ce projet de thèse innovant repose sur la complémentarité des compétences de l'équipe scientifique, à savoir : (i) l'expertise en biologie moléculaire, cellulaire et maladies de l'agrégation protéique de C. Voisset, chercheuse Inserm dans l'équipe Imagine du LaTIM et qui a récemment identifié de nouveaux candidats-médicaments (Tribouillard-Tanvier et al., 2008 ; Oumata et al., 2013 ; Nguyen et al., 2014 ; Bamia et al., 2021 ; Sinane et al., 2024 ; Gentile et al., 2025 ; Données non publiées) ; (ii) l'expertise de O. Andréoletti, T. Bario et V. Beringue dans les modèles in vitro et in vivo de maladies à prions et de la maladie de Parkinson (INRAE) ; (iii) l'expertise de N. Charlet-Berguerand et M. Boivin sur les maladies génétiques à polyGly (IGBMC, Strasbourg), (iv) l'expertise de C. Trollet sur les myopathies comme la DMOP (Institut de myologie, Sorbonne Université), et enfin (v) l'expertise de N. Oumata et H. Galons (Paris cité) et F. Bihel (faculté de pharmacie, Strasbourg) en chimie médicinale. Notre stratégie s'appuiera également sur l'accès à des plateformes technologiques de protéomique, d'imagerie cellulaire et d'analyse du mouvement du petit animal de Brest. Ces ressources nous permettront d'optimiser l'identification et la caractérisation des composés les plus prometteurs. Ainsi, l'équipe scientifique et son réseau possède toutes les compétences nécessaires à la réussite de ce projet de thèse. Les modèles animaux sont déjà disponibles dans les laboratoires de nos collaborateurs (Parkinson à Toulouse ; polyGly à Strasbourg). Les résultats obtenus permettront d'accéder à des financements de maturation de la SATT Ouest Valorisation et/ou d'Inserm Transfert pour engager des tests précliniques, en vue d'un futur transfert en clinique. Les maladies à prions, la maladie de Parkinson, la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) et les maladies à polyglycine, telles que la maladie à inclusions intranucléaires neuronales (NIID) ou la myopathie oculo-pharyngo-distale (OPDM), bien que distinctes sur le plan clinique et de par leur fréquence, partagent un mécanisme clé : l'agrégation pathologique de protéines. Dans la maladie de Parkinson, l'accumulation de l'-Synucléine sous une forme amyloïde déclenche un stress du réticulum endoplasmique et une cascade de dysfonctions cellulaires, aboutissant à la dégénérescence des neurones dopaminergiques et aux symptômes moteurs caractéristiques qui en découlent. Aucun traitement n'existe, les options thérapeutiques actuelles se limitent à une prise en charge symptomatique pour compenser la perte en neurones dopaminergiques (L-dopa). Les maladies à polyglycine, quant à elles, sont des maladies génétiques très rares causées par l'expansion de répétitions nucléotidiques (comme les triplets GGC), conduisant à la production de polypeptides riches en glycine. Ces protéines aberrantes s'accumulent sous forme d'inclusions intranucléaires et sont associées à des pathologies neuromusculaires et/ou neurodégénératives sévères, telles que la NIID ou l'OPDM [1,2]. Là encore, l'absence de traitement rend ces maladies particulièrement invalidantes, avec une progression inexorable et un pronostic souvent sombre. Notre équipe a identifié des molécules capables de réduire l'agrégation pathologique de la protéine prion PrPSc, impliquée dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, une encéphalopathie spongiforme rare et fatale [3-7] . Ces molécules anti-prions ont également démontré leur capacité à réduire l'agrégation pathologique de la protéine mutée PABPN1 associée à la DMOP, une maladie génétique rare provoquée par une expansion de polyAlanine qui entraine l'accumulation nucléaire de la protéine mutée et la dégénérescence musculaire [5,8,9]. Récemment, nous avons montré que ces composés anti-prions protègent également les cellules soumises à un stress du réticulum endoplasmique in vitro, y compris des neurones dopaminergiques qui sont particulièrement affectés dans la maladie de Parkinson [10]. Ces données offrent ainsi une piste thérapeutique prometteuse pour d'autres maladies liées à l'agrégation protéique, telles que la maladie de Parkinson et les maladies à polyglycine. Objectifs. Ce projet de thèse vise à explorer le potentiel thérapeutique et le mode d'action de ces nouveaux composés anti-prions dans le traitement de ces maladies. Les objectifs sont d' évaluer l'efficacité et le potentiel thérapeutique de ces composés à la fois dans des modèles cellulaires et in vivo dans des modèles murins de la maladie de Parkinson et de maladies à polyglycine, ainsi que d' élucider le mode d'action de ces composés pour identifier leurs cibles thérapeutiques et développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour ces pathologies actuellement incurables. Les résultats pourraient ouvrir la voie à des traitements innovants pour des maladies neurodégénératives et neuromusculaires actuellement incurables, améliorant ainsi la qualité de vie des patients. Ce projet s'inscrit dans une démarche translationnelle, reliant recherche fondamentale et applications cliniques. Ce projet contribuera pleinement à l'axe Développement de nouvelles pistes thérapeutiques pour des pathologies neuro-motrices de l'équipe IMAGINE du LaTIM. Références : 1. Boivin e t al. Neuron (2021). 2. Boivin et al. Nat Genet (2026). 3. Tribouillard-Tanvier et al. (2008). 4. Oumata et al. PLoS ONE (2013). 5. Nguyen et al. ACS Chem Neurosci (2014). 6. Bamia et al.Neurotherapeutics (2021). 7. Sinane et al. Mar Drugs (2024). 8. Barbezier et al. EMBO Mol Med (2011). 9. Malerba et al. Hum Mol Genet (2019). 10. Gentile et al.Biomed Pharmacother (2025).