Thèse Evaluation Pré-Clinique de l'Efficacité de Thérapeutiques de Réadaptation et Pharmacologiques Visant à Réduire les Troubles Moteurs d'Un Modèle Souris du Syndrome de Partington H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bretagne Occidentale École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Laboratoire de traitement de l'information médicale Direction de la thèse : Gaelle FRIOCOURT ORCID 0000-0001-6681-7644 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 L'un des objectifs de l'équipe IMAGINE du LaTIM est le développement de technologies innovantes pour améliorer la qualité de vie d'enfants ayant un handicap moteur survenu à la suite d'une maladie génétique ou d'un problème lors de la grossesse ou à la naissance (hypoxie, AVC, infection, paralysie cérébrale...). Pour cela, elle s'appuie sur des données de motricité de patients, récoltées au laboratoire d'analyse du mouvement du CHU de Brest. En parallèle, l'équipe IMAGINE développe depuis peu, en miroir du laboratoire d'analyse du mouvement de l'homme, un laboratoire d'analyse du mouvement de la souris, pour laquelle il est possible de tester l'efficacité de nouvelles solutions thérapeutiques avant de les proposer aux patients. Travaillant depuis de nombreuses années sur le gène ARX , nous avons récemment développé un modèle génétique de souris du syndrome de Partington ( Arxdup24/0 ) qui est causé par la mutation dup24 du gène ARX , situé sur le chromosome X. Les mutations du gène ARX sont responsables de défauts de développement des neurones GABAergiques, menant à des troubles neurodévelopmentaux. La mutation dup24, qui est la mutation la plus fréquente de ce gène, est associée chez les garçons à une déficience intellectuelle (DI) et à des défauts de la motricité fine particuliers : les patients présentent des dyspraxies bucco-linguales (difficultés d'élocution, de mastication et de déglutition) et gestuelles (altération de la préhension par la pince pouce-index) qui les handicapent fortement (Curie et al., Orphanet J Rare Dis, 2014) et pour lesquels il n'existe à ce jour aucun traitement efficace (Pichon et al., Mov Disord Clin Pract, 2026 ) . Nous avons montré que notre modèle génétique de souris Arxdup24/0 récapitulait parfaitement les défauts moteurs des patients (Dubos et al., Hum Mol Genet, 2019). L'objectif de ce projet de thèse est d'évaluer l'efficacité de différents types de thérapies à réduire les effets négatifs de la mutation dup24 du gène ARX dans le modèle souris Arxdup24/0 du syndrome de Partington. Nous proposons d'évaluer l'effet : De thérapies de réadaptation basées sur l'entrainement physique et cognitif des animaux visant à restaurer certaines fonctions motrices, De thérapies pharmacologiques visant à réduire les effets physiopathologiques de la mutation dup24 du gène Arx (restauration de la fonction de la protéine mutée ou médicaments agissant sur les neurones GABAergiques).
Nous avons fait récemment l'acquisition d'un système SPRT (single pellet reaching task) permettant de filmer la souris lorsqu'elle tend la patte (reaching), saisit et agrippe une boulette de nourriture (grasping). L'analyse des vidéos des souris Arxdup24/0 nous permettra, avec les compétences de l'équipe IMAGINE en analyse du mouvement, de caractériser plus en détail la nature des défauts de motricité fine de ces souris et d'évaluer l'efficacité de différents types de thérapies.
Ce projet de thèse sur le seul modèle souris du syndrome de Partington validé à ce jour apporte une dimension pré-clinique et pharmacothérapeutique originale aux thèmes de recherche de l'équipe IMAGINE. Elle permet d'enrichir la composante multidisciplinaire du LaTIM par le développement d'approches moléculaires et d' études pré-cliniques pour explorer les aspects physiopathologiques de pathologies neuromusculaires. En effet, c e projet combine les expertises d'analyse du mouvement et d'évaluation des thérapies de réadaptation de l'équipe IMAGINE du LaTIM et la reconnaissance nationale et internationale que nous avons sur l'étude du gène ARX . Au cours des années, nous avons créé un réseau de collaborations impliquant des cliniciens en France et à l'étranger. En particulier, nous collaborons depuis de nombreuses années avec A. Curie et V. des Portes, neuropédiatres au CHU de Lyon, qui suivent la cohorte des patients français ayant la mutation dup24 modélisée par nos souris Arxdup24/0 . Les familles de patients suivent de près nos travaux, dans le cadre de l' association Xtraordinaire, en particulier sur la recherche de traitements pharmacologiques . Nous travaillons également régulièrement avec les groupes de C. Shoubridge (Australie) et M. G. Miano (Italie). Enfin, nous sommes les seuls au niveau national et international à disposer du modèle souris Arxdup24/0 qui est à l'heure actuelle le modèle reproduisant le plus fidèlement les atteintes cliniques des patients, et qui sera donc un atout majeur pour tester l'efficacité de nouvelles pistes thérapeutiques sur les difficultés motrices provoquées par la mutation dup24 d'ARX . Si certains des composés testés fonctionnent, la SATT Ouest Valorisation et la Fondation Maladies Rares nous mettront en contact avec des entreprises pharmaceutiques ou start-ups. A noter que nous avons déjà obtenu le Prix « Encouragement » de la Fondation Grand Ouest pour le développement de nouveaux médicaments pour cette maladie.
Le laboratoire de mesure du mouvement chez le petit animal qui fonctionne en miroir du laboratoire du mouvement de l'homme (LaTIM & CHU, Brest) est le premier dans le Grand Ouest. Il bénéficie des compétences de l'animalerie de la faculté de médecine (UBO). Ce laboratoire d'études pré-cliniques va rapidement devenir un atout pour l'équipe IMAGINE et le site de Brest et aura un réel bénéfice pour la recherche de thérapies innovantes pour les patients atteints de troubles moteurs. En effet, il permet d'obtenir, en miroir du laboratoire du mouvement chez l'homme du CHU, des données quantifiables de l'efficacité d'un traitement sur l'amélioration motrice. L'avantage d'avoir un laboratoire du mouvement du petit animal est que les données de mouvement peuvent être corrélées avec des observations anatomiques qu'il est difficile à obtenir chez les patients, ainsi qu'avec des données biologiques (biomarqueurs sanguins). Ainsi, ce projet permettra de combiner les expertises de l'équipe en traitement de l'information médicale et en biologie afin de développer des approches thérapeutiques innovantes.
Le développement d'interventions précoces efficaces est une priorité urgente dans le domaine de la neuroréadaptation pédiatrique. Les études réalisées chez l'animal montrent qu'une prise en charge précoce (rééducation et/ou traitement pharmacologique) peut avoir un impact important sur l'organisation des connexions neuronales du cerveau et de la moelle épinière, en réduisant les impacts des déficiences motrices et leurs conséquences à moyen et long terme chez les enfants atteints de troubles cérébraux. Cependant, l'évaluation de l'efficacité de ces traitements est parfois difficile à réaliser chez les patients. C'est pourquoi l'équipe IMAGINE développe depuis peu, en miroir du laboratoire d'analyse du mouvement de l'homme localisé au CHU, un laboratoire d'analyse du mouvement de la souris. Depuis plusieurs années, nous travaillons sur le gène ARX , dont les mutations sont responsables chez l'homme de différents troubles du neurodéveloppement pouvant associer déficience intellectuelle (DI), troubles du spectre autistique, épilepsie et troubles de la motricité tels que de la dystonie, quadriplégie spastique ou paralysie cérébrale. La mutation la plus fréquemment identifiée est une duplication de 24 pb aboutissant à une expansion de polyalanines dans la protéine. Les hommes porteurs de cette mutation ont un syndrome de Partington associant une DI à des troubles de la motricité fine caractérisés par des dyspraxies bucco-linguales et gestuelles qui les handicapent fortement et pour lesquelles il n'existe aucun traitement efficace à ce jour (Pichon et al., Mov Disord Clin Pract, 2026). Nous avons généré un modèle souris pour cette mutation Arxdup24/0 que nous sommes les seuls à avoir et qui récapitule parfaitement les caractéristiques cliniques des patients (défauts de la motricité fine (visible par analyse de la marche et du test reaching/grasping) et troubles du comportement). Suite à des observations en IRM cérébrale de la diminution du volume du noyau caudé chez les patients porteurs de la mutation dup24 d' ARX (Curie, Friocourt et al., Neuroimage Clin, 2018), nous avons constaté que le développement des neurones formant le striatum et le noyau caudé (medium spiny neurons (MSN), neurones de projection GABAergiques) est également anormal chez les souris mâles Arxdup24/y . Afin d'étudier les troubles moteurs des animaux, nous avons fait l'acquisition d'un équipement permettant de filmer les souris pendant le test de reaching/grasping. Grâce aux compétences du LaTIM en analyse de vidéos et en analyse multimodale, ces données de motricité pourront être corrélées avec des observations anatomiques (analyses immunohistologiques de coupes de cerveau et de muscles) qu'il est difficile à obtenir chez les patients, ainsi qu'avec des données biologiques (recherche de biomarqueurs sanguins, marqueurs de voies de signalisation ou d'inflammation) qui pourront être transposées à l'homme. Ces données multimodales seront utilisées pour quantifier l'efficacité de thérapies sur l'amélioration motrice et de caractériser plus en détail la nature des défauts de motricité fine de ces souris. Il nous permettra ainsi de tester l'effet de deux types de thérapies : des thérapies de réadaptation basées sur l'entrainement physique et cognitif des animaux, des thérapies médicamenteuses visant à réduire les effets négatifs, par exemple ici de l'agrégation protéique de la protéine Arxdup24.