Thèse Bioingénierie de Flux Métaboliques pour une Bioproduction Performante d'Alcaloïdes Anticancéreux Naturels et Halogénés en Cellules Usines H/F - 37

Établissement : Université de Tours
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : Biomolécules et Biotechnologies Végétales
Direction de la thèse : Benoit ST-PIERRE ORCID 0000000290772949
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

Les alcaloïdes indoliques monoterpéniques (MIAs), dont la vinblastine, sont des métabolites végétaux à forte valeur thérapeutique, mais leur faible abondance naturelle et la dépendance à quelques espèces limitent leur disponibilité et exposent la production à des ruptures d'approvisionnement. Pour sécuriser l'accès à ces molécules, le développement de cellules usines capables de produire les MIAs de manière contrôlée est indispensable. Les progrès récents de l'équipe BBV ont permis la production de novo de MIAs, incluant vindoline, catharanthine et MIA halogénés, mais l'optimisation des flux reste le principal verrou, surtout au niveau post-strictosidine. Cette thèse vise à lever ce verrou pour optimiser le flux métabolique par bioingénierie pour la production de MIA naturels et halogénés.

Les alcaloïdes indoliques monoterpéniques (MIAs) constituent une famille majeure de métabolites spécialisés végétaux, incluant des composés anticancéreux de référence tels que la vinblastine. Aujourd'hui, ces molécules complexes, caractérisées par une faible abondance naturelle, sont majoritairement obtenues à partir d'un nombre limité d'espèces végétales, ce qui exerce une forte pression sur les ressources naturelles et rend leur production vulnérable à des ruptures d'approvisionnement, comme l'illustre récemment la tension observée sur la disponibilité du sulfate de vincristine (Oncovin) en France. Ces contraintes rendent indispensable le développement de stratégies de production alternatives visant à sécuriser l'approvisionnement en MIAs, notamment par la mise en place de cellules usines capables de synthétiser ces molécules de manière contrôlée et indépendante des ressources végétales, un processus appelé bioproduction.
Dans ce contexte, le domaine se situe aujourd'hui à un tournant technologique majeur, les cellules usines pour la production de MIAs étant désormais proches d'un seuil d'exploitabilité industrielle. En particulier, les étapes précoces de la voie biosynthétique ont été optimisées jusqu'à atteindre des niveaux de production de strictosidine, précurseur universel des MIAs, approchant le gramme par litre (Seligmann et al., 2025). Parallèlement, les avancées récentes en biologie de synthèse au sein de l'équipe BBV ont permis la production de novo de MIAs en cellules usines, notamment la vindoline, la catharanthine ainsi que des MIAs halogénés. Toutefois, malgré ces progrès significatifs, l'optimisation des flux métaboliques demeure aujourd'hui l'obstacle majeur à lever pour atteindre des rendements compatibles avec une exploitation industrielle (Bradley et al., 2023 ; Kulagina et al., 2021, Zhang et al., 2022). Cette limitation s'explique par un chaînage fonctionnel encore défaillant entre les modules précoces (strictosidine) et les voies terminales (catharanthine, vindoline), se traduisant par une fuite métabolique majeure au niveau post-strictosidine, qui restreint fortement le flux vers les alcaloïdes finaux et constitue le principal verrou scientifique et technologique.