Thèse Inhibition de l'Activité Élastolytique de la Cathepsine s à l'Aide de Peptides Biomimétiques Cycliques H/F - 37

Établissement : Université de Tours
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires
Direction de la thèse : Fabien LECAILLE ORCID 0000000310604222
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

La dégradation protéolytique des fibres d'élastine est associée à un large spectre d'états pathologiques tels que l'athérosclérose, l'emphysème pulmonaire ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La cathepsine S (CatS) est une protéase connue pour participer à l'activité élastolytique (dégradation de l'élastine) et est surexprimée de façon aberrante dans les pathologies susmentionnées. La cinétique de liaison de la CatS à l'élastine insoluble a montré que le processus se déroule en deux étapes. L'enzyme est initialement adsorbée (via un domaine appelé exosite situé en dehors du site catalytique) à la surface de l'élastine de manière non productive, puis se réorganise pour former un complexe catalytiquement compétent. Le projet de thèse proposé repose sur l'hypothèse selon laquelle l'entrave de l'interaction entre l'exosite de la CatS et les fibres interstitielles d'élastine inhiberait sélectivement l'activité élastolytique de la CatS tout en préservant ses autres activités biologiques. Cette stratégie novatrice, en utilisant des peptides cycliques mimant cet exosite, offrirait ainsi une approche thérapeutique potentielle pour traiter les maladies liées à la dégradation excessive de l'élastine par l'enzyme qui est surexprimée en conditions inflammatoires.

L'équipe du CEPR s'intéresse notamment aux relations qui existent entre les protéases pulmonaires et leur microenvironnement dans des conditions pathologiques (fibrose, emphysème, bronchopneumopathie chronique obstructive : BPCO), en particulier les composants de la matrice extracellulaire (MEC), qui au sein des tissus constituent de véritables unités fonctionnelles. La régénération de l'épithélium respiratoire peut, en conditions inflammatoires, aboutir à un remodelage chronique, altérant l'homéostasie et l'architecture de la MEC. Ces lésions sont à l'origine d'un dysfonctionnement de la fonction bronchique et épithéliale décrit dans des pathologies respiratoires comme la BPCO. Au cours du processus inflammatoire, les phagocytes (polynucléaires neutrophiles et monocytes/macrophages) vont libérer des protéases, notamment des cathepsines à cystéine dont l'activité protéolytique est supérieure à l'activité anti-protéasique de leurs inhibiteurs endogènes, entrainant une destruction excessive du tissulaire pulmonaire1. Notamment, la dégradation des fibres élastiques du poumon en peptides solubles d'élastine est une caractéristique de la BPCO. Bien que l'élastine soit très résistante à la dégradation protéolytique, très peu de protéases humaines peuvent hydrolyser les fibres d'élastine interstitielles insolubles. Parmi les protéases impliquées dans l'hydrolyse de l'élastine, la cathepsine à cystéine S (CatS) contribue aux états pathologiques chroniques de la BPCO. La progression de cette maladie dépend en grande partie des niveaux accrus de CatS extracellulaire et de la fragmentation étendue de l'élastine par la CatS. Ce rôle important dans la dégradation de l'élastine fait de la CatS une cible très attractive pour le traitement thérapeutique de cette maladie. Au cours des dernières décennies, des efforts importants ont été déployés pour développer des inhibiteurs de la CatS. Cependant, tous les composés développés jusqu'à présent ciblent uniquement le site actif de la CatS, pouvant potentiellement entraîner des effets secondaires graves liés à l'inhibition totale de la CatS. Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour développer des inhibiteurs de la CatS, ciblant uniquement son activité élastolytique, sans affecter ses autres activités physiologiques.
De façon intéressante, des études précédentes ont proposé un mécanisme en deux étapes pour l'hydrolyse de l'élastine par la CatS : premièrement, une adsorption non catalytique sur la surface de l'élastine via une interaction protéine/protéine, suivie de la formation d'une structure protéolytiquement active précédant la phase de désorption. De plus, des expériences de mutagenèse dirigée ont permis d'identifier un domaine appelé exosite, possédant une structure secondaire en épingle à cheveux , situé loin du site actif de la CatS, et qui contribue de manière cruciale à la dégradation de l'élastine. Dans cette étude, les auteurs suggèrent que la CatS utilise un site distinct de liaison à l'élastine en plus du site actif connu, nécessaire au clivage de l'élastine.

Avec ce projet transdisciplinaire, nous visons à concevoir, synthétiser et caractériser une série de peptides macrocycliques innovants, conformationnellement contraints, mimant la boucle en épingle à cheveux de la CatS, qui se lie à l'élastine. Ces peptides auront pour but de présenter des propriétés remarquables d'interaction avec l'élastine insoluble pouvant ainsi inhiber sélectivement l'activité élastolytique de la CatS in vitro et également dans dans un modèle ex vivo. Ce projet ouvrira une voie alternative et très innovante pour prévenir l'élastolyse médiée par la CatS, sans affecter ses autres activités physiologiques.

Le travail de thèse s'articulera autour de 3 tâches principales :
Tâche 1- Synthèse et analyse structurale de peptides cycliques mimant la CatS.
Tâche 2- Evaluation de la capacité des peptidomimétiques cycliques à interagir avec l'élastine et à inhiber l'activité élastolytique de la CatS.
Tâche 3-Etude des peptidomimétiques cycliques sur des modèles in vitro, ex- et in-vivo.